CGRP en migraine: wat is dat nu juist? De werking en risico's van CGRP-remmers zoals Ajovy, Emgality, Vyepti, Aimovig, gepanten en triptanen

Steeds meer mensen met chronische migraine gebruiken CGRP-remmers. De namen klinken bekend: Ajovy, Emgality, Vyepti, Aimovig. Ze lijken ontwikkeld voor één helder doel: CGRP blokkeren, zodat migraineaanvallen verminderen.

Alleen is de realiteit complexer. CGRP is niet zomaar een boosdoener die migraine “aanzet”. Het is een boodschapper die reageert op processen die veel dieper liggen. Om te begrijpen waarom CGRP-remmers werken, waarom ze soms hun effect verliezen, en waarom ze bij sommige mensen nieuwe problemen uitlokken, moeten we kijken naar wat CGRP werkelijk doet in het lichaam.

Wat is CGRP en waarom speelt het een rol bij migraine?

CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) is een neuropeptide, een stofje dat zenuwcellen gebruiken om met elkaar te communiceren. Het speelt een cruciale rol bij migraine, omdat het:

• Ontsteking veroorzaakt in de hersenvliezen [1, 2, 3]
• Bloedvaten verwijdt, wat bijdraagt aan migrainepijn - al weten we inmiddels dat migraine meer is dan enkel vasodilatatie [4, 5]
• Pijnsignalen versterkt, waardoor de migraine heviger wordt [6, 7]

Dit is de reden waarom CGRP-remmers zijn ontwikkeld: ze blokkeren de werking van CGRP en kunnen migraineaanvallen verminderen.

Maar CGRP is niet alleen actief in de hersenen - het heeft ook belangrijke functies in de rest van het lichaam.

De bredere rol van CGRP in het lichaam

CGRP beperkt zich niet tot migraine, het heeft ook invloed op:

• Bloedvaten - CGRP helpt bij het verwijden van bloedvaten en reguleert de bloeddruk. Dit zorgt ervoor dat organen, waaronder de hersenen, voldoende zuurstof en voedingsstoffen krijgen [8, 9].
• Immuunsysteem - CGRP werkt dubbel: afhankelijk van de context kan het ontstekingen bevorderen, maar ook remmen. Hierdoor beïnvloedt het hoe het immuunsysteem reageert op verschillende prikkels en helpt het weefselschade te beperken [10, 11].
• Darmen - CGRP beïnvloedt de beweging van voedsel door de darmen en kan een rol spelen bij spijsverteringsproblemen, zoals het prikkelbare darmsyndroom (PDS) [12, 13].
• Gebit en zenuwen - CGRP is actief in de tandzenuwen en kan de gevoeligheid voor pijn verhogen [14, 15]. Omdat het trigeminussysteem zowel tandpijn als migraine aanstuurt, is het aannemelijk dat migrainepatiënten gevoeliger zijn voor tandpijn - al is dit specifieke verband nog niet in klinische studies bevestigd.

CGRP en de darmen

Wanneer de darm geprikkeld wordt door bijvoorbeeld kruiden, pittige voeding, zuren, stress of mechanische beweging, geven zenuwuiteinden in de darm CGRP vrij. Dat CGRP-signaal stimuleert je slijmbekercellen om meer slijm te produceren [16].

Dat slijm is cruciaal:

• het vormt de mucuslaag
• het houdt bacteriën op afstand
• het beschermt de darmwand
• het voorkomt irritatie en ontsteking
• het ondersteunt een gezonde stoelgang

Wanneer je CGRP blokkeert, verstoort deze beschermingsboodschap. Gevolg: een kwetsbaarder darmecosysteem en een zwakkere darmbarrière.

CGRP-remmers kunnen leiden tot:

• een dunnere mucuslaag [16]
• minder soepele stoelgang
• constipatie [17, 18]
• meer contact tussen bacteriën en de darmwand
• meer immuunactivatie en laaggradige ontsteking

Voor migraine is dat belangrijk: een ontregelde darmbarrière betekent meer productie van ontstekingsstoffen (= cytokines). Die cytokines bereiken ook de hersenen en kunnen daar neuro-inflammatie stimuleren, wat een belangrijke factor is voor migraine [19, 20].

Wat je probeert op te lossen met de remmer, kan op een andere plek dus juist opnieuw geactiveerd worden.

Wanneer wordt CGRP geactiveerd?

CGRP komt vrij bij specifieke prikkels, zoals:

• Activatie van de trigeminuszenuw - Dit is een kernspeler bij migraine en stuurt pijnsignalen naar de hersenen [4, 21, 22].
• Ontsteking - CGRP komt vrij bij ontstekingsreacties en beïnvloedt hoe het immuunsysteem reageert [3, 10].
• Tekort aan zuurstof of energie in de hersenen - CGRP helpt bij het verwijden van bloedvaten om de bloedtoevoer te verbeteren [23, 24].

Het probeert dus iets te herstellen. CGRP remmen kan symptomen dempen, maar haalt de reden voor die compensatie niet weg.

Hoe werken CGRP-remmers?

CGRP-remmers, zoals Ajovy, Emgality en Aimovig, zijn monoklonale antilichamen (mAbs). Dit betekent dat ze specifiek ontworpen zijn om CGRP of de CGRP-receptor te blokkeren [25].

Er zijn twee soorten van dit type CGRP-remmers:

• CGRP-receptorblokkers (zoals Aimovig) - Deze hechten zich aan de CGRP-receptor, waardoor CGRP zijn effect niet meer kan uitoefenen op bloedvaten en zenuwen. De receptoren zijn de poortjes langswaar CGRP de cel binnen kan zodat het zijn werking kan uitvoeren.
• CGRP-neutraliserende antilichamen (zoals Ajovy, Emgality en Vyepti) - Deze binden direct aan CGRP zelf en maken het onschadelijk voordat het zich aan de receptor kan binden.

Daarnaast heb je bij de preventieve medicatie ook de gepanten. Zij werken niet met antilichamen maar gaan de CGRP-receptor bezetten, zodat CGRP zelf er niet meer aan kan hechten [26].

Als acute pijnstillermedicatie gebruiken velen ook triptanen. Triptanen onderdrukken de CGRP-afgifte als onderdeel van hun werking. Maar bij frequent gebruik (meer dan 10 dagen per maand) kan het lichaam gaan compenseren door juist méér CGRP aan te maken en meer CGRP-receptoren te vormen. Dit leidt paradoxaal genoeg tot medicatieovergebruikshoofdpijn (MOH) [27, 28]. Anti-CGRP antilichamen worden zelfs ingezet als behandeling voor deze vorm van MOH [29].

CGRP-remmers blokkeren dus de werking van CGRP, maar de vraag is: is CGRP echt de oorzaak, of slechts een reactie op een onderliggend probleem?

De risico's van CGRP-remmers

Als je een CGRP-remmer gebruikt, wordt al het CGRP in je lichaam geblokkeerd, niet alleen op de plek waar migraine ontstaat. Dit kan betekenen dat je last kan krijgen van bijwerkingen, zoals een hogere bloeddruk [30], een veranderde pijngevoeligheid of een ontregeld immuunsysteem.

Waarom het vaak plots niet meer werkt

Wanneer er minder van een stof zoals CGRP circuleert (in dit geval doordat het wordt afgebroken door het medicijn), probeert je lichaam dit te compenseren. Dit gebeurt vaak door meer receptoren te maken, zodat het beetje CGRP dat overblijft, sterker werkt.

Dit principe geldt in principe bij alle signaalstoffen in ons lichaam. Is er te veel, dan vermindert de receptorgevoeligheid, is er te weinig, dan verhoogt de receptorgevoeligheid. Als er minder van een signaal is, gaat je lichaam harder luisteren.

Bij CGRP-remmers betekent dit dat sommige mensen na een tijdje minder effect merken, omdat hun lichaam probeert de balans te herstellen. Dit mechanisme is niet specifiek onderzocht voor CGRP-remmers, maar het is een bekend fysiologisch principe dat geldt voor vele signaalstoffen in ons lichaam.

Aimovig daarentegen blokkeert niet alleen de receptor, maar zorgt er ook voor dat de receptor door de cel wordt opgenomen en afgebroken [31]. Dat is een veel ingrijpendere actie dan wanneer je enkel de stof verlaagt. Dit verklaart mogelijk waarom Aimovig meer kans geeft op bijwerkingen zoals bloeddrukverhoging dan Ajovy, Emgality of Vyepti [30].

Daarnaast kan je immuunsysteem na verloop van tijd antilichamen ontwikkelen tegen het medicijn zelf, waardoor het minder goed kan werken. Dit komt voor bij een deel van de gebruikers.*

Dieper kijken naar de oorzaak

Als CGRP slechts reageert op andere prikkels, dan zouden we ons moeten afvragen:

• Waarom wordt de trigeminuszenuw geactiveerd?
• Waarom ontstaat er een ontstekingsreactie?
• Waarom is er een tekort aan zuurstof of energie in de hersenen?

CGRP-remmers kunnen de eindfase van migraine verminderen doordat ze de dilatatie van de bloedvaten afremmen, maar ze pakken niet de echte oorzaak aan. De onderliggende prikkelbaarheid van het zenuwstelsel wordt niet weggenomen: de overprikkeling, vermoeidheid en de onderliggende triggers blijven aanwezig.

Moeten we CGRP remmen of de onderliggende oorzaak aanpakken?

CGRP-remmers zijn dus geen magische oplossing. Ze hebben bijwerkingen en pakken niet de dieperliggende oorzaken van migraine aan. Als CGRP slechts een boodschapper is, moeten we breder kijken naar de onderliggende oorzaken van migraine - zoals zenuwactiviteit, ontstekingen en energiegebrek in de hersenen.

Wil je meer weten over hoe je jouw migraine breder kunt aanpakken? Neem contact op voor een gratis kennismakingsgesprek.

Wil je de volledige puzzel van migraine begrijpen?

Als deze uitleg je heeft geholpen om de rol van CGRP helderder te zien, dan zal mijn boek Koppig je nog veel verder brengen. Het bundelt alle bouwstenen die aan migraine bijdragen, van energiehuishouding en darmen tot hormonen, stress, slaap en de interactie tussen je hersenen en je immuunsysteem.

Koppig helpt je niet alleen begrijpen wat er in je lichaam gebeurt, maar ook waarom jouw migraine ontstaat, waarom ze blijft terugkomen, en wat je kan doen om de drempel structureel te verhogen. Het is geschreven voor mensen die meer willen dan symptoombestrijding en op zoek zijn naar inzicht, overzicht en richting.

Bestel Koppig

* Bij vergelijkbare biologische medicijnen in de reumatologie (infliximab, adalimumab) duurde het jaren voordat men ontdekte dat antilichaamvorming tegen het medicijn een belangrijke oorzaak was van werkzaamheidsverlies [32]. Voor CGRP-remmers is dit specifieke vraagstuk nog onvoldoende onderzocht. Wel is het opvallend dat een deel van de patiënten die stoppen wegens afnemende werking, wél reageert wanneer ze overschakelen naar een ander CGRP-antilichaam [33, 34].

Referenties

1. Raddant AC, Russo AF. Calcitonin gene-related peptide in migraine: intersection of peripheral inflammation and central modulation. Expert Reviews in Molecular Medicine. 2011;13:e36.
2. Williamson DJ, Hargreaves RJ. Neurogenic inflammation in the context of migraine. Microscopy Research and Technique. 2001;53(3):167-178.
3. Ramachandran R. Neurogenic inflammation and its role in migraine. Seminars in Immunopathology. 2018;40(3):301-314.
4. Russell FA, King R, Smillie SJ, Kodji X, Brain SD. Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiological Reviews. 2014;94(4):1099-1142.
5. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, et al. Pathophysiology of Migraine: A Disorder of Sensory Processing. Physiological Reviews. 2017;97(2):553-622.
6. Iyengar S, Johnson KW, Ossipov MH, Aurora SK. CGRP and the Trigeminal System in Migraine. Headache. 2019;59(5):659-681.
7. Giniatullin R, Nistri A, Fabbretti E. Molecular mechanisms of sensitization of pain-transducing P2X3 receptors by the migraine mediators CGRP and NGF. Molecular Neurobiology. 2008;37(1):83-90.
8. Kumar A, Potts JD, DiPette DJ. Protective Role of alpha-Calcitonin Gene-Related Peptide in Cardiovascular Diseases. Frontiers in Physiology. 2019;10:821.
9. Kee Z, Kodji X, Brain SD. The Role of Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) in Neurogenic Vasodilation and Its Cardioprotective Effects. Frontiers in Physiology. 2018;9:1249.
10. Holzmann B. Modulation of immune responses by the neuropeptide CGRP. Amino Acids. 2013;45(1):1-7.
11. Bonura A, et al. Calcitonin Gene-Related Peptide Systemic Effects: Embracing the Complexity of Its Biological Roles. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(18):13979.
12. Holzer P, Holzer-Petsche U. Constipation Caused by Anti-calcitonin Gene-Related Peptide Migraine Therapeutics. Frontiers in Physiology. 2022;12:820006.
13. Noor-Mohammadi E, et al. A Monoclonal Anti-Calcitonin Gene-Related Peptide Antibody Decreases Stress-Induced Colonic Hypersensitivity. J Pharmacol Exp Ther. 2021;379(3):270-279.
14. Byers MR. Dynamic plasticity of dental sensory nerve structure and cytochemistry. Archives of Oral Biology. 1994;39(Suppl):13S-21S.
15. Long H, et al. Periodontal CGRP contributes to orofacial pain following experimental tooth movement in rats. Neuropeptides. 2015;52:31-7.
16. Yang D, Jacobson A, et al. Nociceptor neurons direct goblet cells via a CGRP-RAMP1 axis to drive mucus production and gut barrier protection. Cell. 2022;185(22):4190-4205.e25.
17. Holzer P, Holzer-Petsche U. Constipation Caused by Anti-calcitonin Gene-Related Peptide Migraine Therapeutics. Frontiers in Physiology. 2022;12:820006.
18. Ailani J, et al. Role of Calcitonin Gene-Related Peptide on the Gastrointestinal Symptoms of Migraine. Neurology. 2022;99(19):841-853.
19. Arzani M, et al. Gut-brain Axis and migraine headache: a comprehensive review. The Journal of Headache and Pain. 2020;21(1):15.
20. Camara-Lemarroy CR, et al. Gastrointestinal disorders associated with migraine: A comprehensive review. World J Gastroenterol. 2016;22(36):8149-60.
21. Edvinsson L, Haanes KA, et al. CGRP as the target of new migraine therapies - successful translation from bench to clinic. Nature Reviews Neurology. 2018;14(6):338-350.
22. Wattiez AS, Sowers LP, Russo AF. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): role in migraine pathophysiology and therapeutic targeting. Expert Opin Ther Targets. 2020;24(2):91-100.
23. Borkum JM. CGRP and Brain Functioning: Cautions for Migraine Treatment. Headache. 2019;59(8):1339-1357.
24. Lin K, et al. Bimodal functions of calcitonin gene-related peptide in the brain. Life Sciences. 2024;359:123177.
25. Maasumi K, Michael RL, Rapoport AM. CGRP and Migraine: The Role of Blocking Calcitonin Gene-Related Peptide Ligand and Receptor in the Management of Migraine. Drugs. 2018;78(9):913-928.
26. De Matteis E, et al. Targeting CGRP for migraine treatment: mechanisms, antibodies, small molecules, perspectives. Expert Rev Neurother. 2020;20(6):627-641.
27. Meng ID, Dodick D, Ossipov MH, Porreca F. Pathophysiology of medication overuse headache. Cephalalgia. 2011;31(7):851-860.
28. Ma Z, et al. Induction of more severe central sensitization in a medication overuse headache model mice through active ingestion of rizatriptan. The Journal of Headache and Pain. 2025;26(1):123.
29. Koumprentziotis IA, Mitsikostas DD. Therapies targeting CGRP signaling for medication overuse headache. Curr Opin Neurol. 2022;35(3):353-359.
30. Saely S, Croteau D, et al. Hypertension: A new safety risk for patients treated with erenumab. Headache. 2021;61(1):202-208.
31. Bhakta M, et al. Migraine therapeutics differentially modulate the CGRP pathway. Cephalalgia. 2021;41(5):499-514.
32. Thomas SS, et al. What Is the Clinical Relevance of TNF Inhibitor Immunogenicity in the Management of Patients With Rheumatoid Arthritis? Frontiers in Immunology. 2020;11:589.
33. Overeem LH, et al. Effect of antibody switch in non-responders to a CGRP receptor antibody treatment in migraine. Cephalalgia. 2022;42(4-5):291-298.
34. Iannone LF, et al. Switching anti-CGRP(R) monoclonal antibodies in multi-assessed non-responder patients. Cephalalgia. 2023;43(4).